COCHRANE ROB 2 · 偏誤風險評讀
YGTSS 總分（第8週）
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總體判斷 OVERALL－High（高風險）
Domain 與 overall 判斷由程式依 Cochrane RoB 2 官方演算法計算；AI 只負責回答下方各訊號問題。符號：＋ 低風險、？ 有些疑慮、－ 高風險（不只靠顏色）。
風險偏誤紅綠燈
- ＋Domain 1 隨機化過程：Low（低風險）
- ＋Domain 2 偏離預定介入：Low（低風險）
- －Domain 3 缺失結局資料：High（高風險）
- ＋Domain 4 結局測量：Low（低風險）
- ？Domain 5 選擇性報告：Some concerns（有些疑慮）
- －總體（Overall）：High（高風險）
中文摘要（給一般讀者）
這篇論文的偏誤風險與 limitation
這是一個多中心、雙盲、雙模擬的三臂隨機對照試驗（五靈顆粒 vs tiapride vs 安慰劑，3:1:1），本評讀只評五靈顆粒 vs 安慰劑在第 8 週 YGTSS 總分的比較。隨機化方面，以 SPSS 產生區塊隨機序列，由藥廠依序編號包裝外觀相同的藥物、隨機碼密封保管，基線平衡，偏誤風險低。偏離介入方面，雙模擬設計使病人、家長與研究者皆不知分組，違規僅兩人且兩組各一，採修正意向治療與線性混合模型，偏誤風險低。缺失資料是主要疑慮：第 8 週安慰劑組缺 14.5%、中藥組缺 11.3%，因療效不佳退出的比例安慰劑組約為中藥組兩倍，且未做敏感度分析；推估偏誤方向較可能低估中藥效果，但依 RoB 2 仍屬有疑慮。結局測量使用經驗證的臨床評估量表，評估者受訓且在盲性下，偏誤風險低。選擇性報告方面，試驗於收案結束後才回溯註冊，無法確認分析計畫事前定案，但各分量表與時間點均完整報告。整體而言，本結局的偏誤主要來自缺失資料與回溯註冊。
詳細評讀（給專業讀者）
Domain 1：隨機化過程 — 判斷：Low
偏誤來源：隨機分組的過程——分配序列是否隨機產生、是否隱蔽到分組為止、基線（第一期開始時）是否平衡。
1.1 Was the allocation sequence random?
分配序列是否隨機產生？
- 回答：是（Yes — 有明確證據支持）
- 原文引述：Patients who fulfilled the inclusion were assigned to 5-LGr, tiapride or placebo treatment in a ratio of 3:1:1 using a random block scheme in which complete and consecutive random numbers were produced in advance with a random allocation software (SPSS version II, SPSS Inc., Chicago, IL).符合納入條件的患者以 3:1:1 的比例被分派至五靈顆粒、tiapride 或安慰劑組，採用區塊隨機方案，完整且連續的隨機數字事先以隨機分配軟體（SPSS）產生。
- 理由：以電腦軟體產生區塊隨機序列，屬於適當的隨機方法。
1.2 Was the allocation sequence concealed until participants were enrolled and assigned to interventions?
分配是否隱蔽到分組為止？
- 回答：是（Yes — 有明確證據支持）
- 原文引述：Random numbers were printed on sachets containing 5-LGr or placebo granules and corresponding boxes containing tiapride or placebo tablets. The random codes were sealed in an opaque envelope and kept by manufacturers.隨機編號印在裝有五靈顆粒或安慰劑顆粒的藥包，以及對應裝有 tiapride 或安慰劑錠劑的藥盒上。隨機碼密封於不透光信封中，由製藥廠保管。
- 理由：由藥廠依隨機序列預先包裝外觀相同、依序編號的藥物容器（雙模擬），隨機碼由廠商密封保管，研究者無法在納入前得知下一位的分組，屬於適當的分派隱匿。
1.3 Did baseline differences between intervention groups suggest a problem with the randomization process?
（第一期開始時）基線差異是否暗示隨機化有問題？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：No significant differences in baseline variables were observed among the three groups.三組之間的基線變項未見顯著差異。
- 理由：表 2 顯示性別、年齡、病程、用藥與基線 YGTSS 總分（安慰劑 50.2、五靈顆粒 52.0）三組相近，基線差異未暗示隨機化出問題。
Domain 2：偏離預定介入 — 判斷：Low
偏誤來源：實際執行時偏離預定的介入——盲性如何、是否依「隨機分到的組別」分析（ITT）。
2.1 Were participants aware of their assigned intervention during the trial?
參與者是否（在每一期）知道自己的分組？
- 回答：可能否（Probably no — 綜合判斷後傾向「否」）
- 原文引述：Placebo granules were prepared to be identical to 5-LGr granules in appearance, odor, and color.安慰劑顆粒製成與五靈顆粒外觀、氣味、顏色完全相同。
- 理由：採雙盲、雙模擬設計，兩組都同時服用顆粒與錠劑，安慰劑外觀、氣味、顏色與真藥相同。論文未提及味道是否相同（中藥顆粒味道較難模擬），故答可能否而非否。
2.2 Were carers and people delivering the interventions aware of participants' assigned intervention during the trial?
照護／執行者是否（在每一期）知道分組？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：All investigators involved in the study were blind to the treatment. The codes were broken only when data analysis was completed or an emergency occurred.所有參與研究的研究人員都不知道治療分組。隨機碼僅在資料分析完成或發生緊急狀況時才揭盲。
- 理由：照顧者（家長）與施治研究者皆在盲性下，揭盲在資料分析完成之後。
2.3 Were there deviations from the intended intervention that arose because of the trial context?
是否因試驗情境造成偏離？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 2.1／2.2 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
2.4 Were these deviations likely to have affected the outcome?
這些偏離是否可能影響結局？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 2.3 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
2.5 Were these deviations from intended intervention balanced between groups?
這些偏離在兩組間是否平衡？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 2.4 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
2.6 Was an appropriate analysis used to estimate the effect of assignment to intervention?
是否用了適當分析（ITT）？
- 回答：可能是（Probably yes — 綜合判斷後傾向「是」）
- 原文引述：Efficacy analyses were performed on the intention-to-treat population, defined as participants who completed baseline and at least one evaluation after treatment. A linear mixed-effect model was applied to compare the primary treatment outcomes療效分析以意向治療族群進行，定義為完成基線且治療後至少有一次評估的受試者。以線性混合效應模型比較主要治療結局。
- 理由：採修正意向治療（mITT）與線性混合模型，受試者依原分派組別分析；僅排除 2 名違規者（安慰劑 116/117、五靈顆粒 362/363 納入分析）。依官方指引，因缺結局資料而排除屬 Domain 3 處理，故本題答可能是。
2.7 Was there potential for a substantial impact (on the result) of the failure to analyse participants in the group to which they were randomized?
未依隨機分組分析，是否可能對結果造成重大影響？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 2.6 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
Domain 3：缺失結局資料 — 判斷：High
偏誤來源：結局資料缺失——是否幾乎所有人都有資料、缺失是否可能與病情（結局真實值）相關。
3.1 Were data for this outcome available for all, or nearly all, participants randomized?
是否幾乎所有受試者都有此結局的資料？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：529 (87.7%) of them completed the 8-week treatment and assessment. ... Completed treatment (n = 100, 85.5%) ... Completed treatment (n = 322, 88.7%)其中 529 人（87.7%）完成 8 週治療與評估。……安慰劑組完成治療 100 人（85.5%）……五靈顆粒組完成治療 322 人（88.7%）。
- 理由：第 8 週結局資料在安慰劑組缺 17/117（14.5%）、五靈顆粒組缺 41/363（11.3%），第 8 週單因子變異數分析自由度（F2,524）亦顯示只有約 527 人有第 8 週資料，非幾乎所有受試者都有結局資料。
3.2 Is there evidence that the result was not biased by missing outcome data?
是否有證據顯示結果未受缺失資料偏誤？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：A linear mixed-effect model was applied to compare the primary treatment outcomes (YGTSS and its subscales: TTS and tic-related impairment) over time among the three groups.以線性混合效應模型比較三組主要治療結局（YGTSS 及其分量表）隨時間的變化。
- 理由：僅用線性混合模型（隱含隨機缺失假設），未做敏感度分析或其他處理缺失偏誤的佐證；依官方指引，這類假設隨機缺失的方法不足以證明結果未受缺失資料偏誤。
3.3 Could missingness in the outcome depend on its true value?
缺失是否可能取決於結局真實值？
- 回答：是（Yes — 有明確證據支持）
- 原文引述：Placebo (n = 117) Discontinuation (n = 18): Protocol violation (1) Lost to follow-up (5) Lack of efficacy (10) ... 5-LGr (n = 363) Discontinuation (n = 41): Protocol violation (1) Lost to follow-up (19) Lack of efficacy (15)安慰劑組（117 人）退出 18 人：違規 1、失聯 5、療效不佳 10……五靈顆粒組（363 人）退出 41 人：違規 1、失聯 19、療效不佳 15。
- 理由：退出原因以「療效不佳」為大宗，與抽動嚴重度直接相關，缺失可能取決於結局真值。
3.4 Is it likely that missingness in the outcome depended on its true value?
缺失是否很可能取決於結局真實值？
- 回答：可能是（Probably yes — 綜合判斷後傾向「是」）
- 原文引述：Placebo (n = 117) Discontinuation (n = 18): Protocol violation (1) Lost to follow-up (5) Lack of efficacy (10) ... 5-LGr (n = 363) Discontinuation (n = 41): Protocol violation (1) Lost to follow-up (19) Lack of efficacy (15)安慰劑組（117 人）退出 18 人：違規 1、失聯 5、療效不佳 10……五靈顆粒組（363 人）退出 41 人：違規 1、失聯 19、療效不佳 15。
- 理由：因療效不佳退出的比例在安慰劑組（10/117，8.5%）約為五靈顆粒組（15/363，4.1%）的兩倍，缺失原因與結局相關且兩組不均，依官方指引很可能取決於真值。偏誤方向推估為讓安慰劑組看起來較好（偏向低估中藥效果），但本題只判斷是否可能，不判方向。
Domain 4：結局測量 — 判斷：Low
偏誤來源：結局的測量——測量工具是否恰當、評估者是否盲化、評估是否可能受分組知情影響。
4.1 Was the method of measuring the outcome inappropriate?
結局測量方法是否不適當？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：This instrument has been well validated in the investigation of tic disorders此量表在抽動障礙研究中已有充分驗證。
- 理由：YGTSS 為抽動障礙標準的臨床評估量表，且評估者經訓練達評分者間一致性 κ>0.80，測量方法適當。
4.2 Could measurement or ascertainment of the outcome have differed between intervention groups?
（每一序列內）結局測量是否可能因介入而異？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：Assessment was conducted at baseline, week 2 and week 8.評估於基線、第 2 週與第 8 週進行。
- 理由：兩組使用相同量表、相同時間點，且多數由同一評估者從頭評到尾，測量方式不因組別而不同。
4.3 Were outcome assessors aware of the intervention received by study participants?
結局評估者是否知道受試者接受的介入？
- 回答：可能否（Probably no — 綜合判斷後傾向「否」）
- 原文引述：All investigators involved in the study were blind to the treatment.所有參與研究的研究人員都不知道治療分組。
- 理由：YGTSS 由臨床評估者評分（參考病人與家長陳述），研究人員、病人與家長均在雙盲雙模擬設計下；未特別說明評估者盲性的檢驗，故答可能否。
4.4 Could assessment of the outcome have been influenced by knowledge of intervention received?
結局評估是否可能受介入知情影響？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 4.3 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
4.5 Is it likely that assessment of the outcome was influenced by knowledge of intervention received?
結局評估是否很可能受介入知情影響？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 4.4 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
Domain 5：選擇性報告 — 判斷：Some concerns
偏誤來源：選擇性報告結果——是否依事前訂定的分析計畫分析、有無從多個結果中挑選有利者報告（交叉另含：是否因偵測到殘留而只報第一期）。
5.1 Were the data that produced this result analysed in accordance with a pre-specified analysis plan that was finalized before unblinded outcome data were available for analysis?
是否依事前訂定（取得未盲化資料前定版）的分析計畫分析？
- 回答：資訊不足（No information — 原文未提供足以判斷的資訊）
- 原文引述：registered retrospectively on www.clinicaltrials.gov (Identifier: NCT01501695, registration date: December 26, 2011). All outcomes, measures, and sample size were identified prior to study initiation and did not undergo modification thereafter.於 clinicaltrials.gov 回溯註冊（NCT01501695，註冊日 2011 年 12 月 26 日）。所有結局、測量與樣本數皆於研究開始前確定，之後未做修改。
- 理由：試驗於 2008 年 1 月至 2010 年 11 月進行，註冊在收案結束後（回溯註冊），未見事前公開的計畫書或統計分析計畫，作者自述「事前確定」無法獨立查證。另樣本數依臨床有效率（論文稱次要結局）估算，與主要結局為 YGTSS 的敘述不一致。無法確認分析計畫於解盲前定案。
5.2 Is the numerical result being assessed likely to have been selected, on the basis of the results, from multiple eligible outcome measurements (e.g. scales, definitions, time points) within the outcome domain?
此數值結果是否可能依結果，從多個量表／定義／時間點中選出？
- 回答：可能否（Probably no — 綜合判斷後傾向「否」）
- 原文引述：The primary outcome was measured using YGTSS and its subscales: total tic score (TTS) and tic-related impairment.主要結局以 YGTSS 及其分量表（總抽動分數 TTS 與抽動相關功能損害）測量。
- 理由：YGTSS 總分與兩個分量表、第 2 週與第 8 週兩個時間點的結果全部報告（表 3），看不出從多個量測中挑選結果的跡象。
5.3 Is the numerical result being assessed likely to have been selected, on the basis of the results, from multiple eligible analyses of the data?
此數值結果是否可能依結果，從多種分析中選出？
- 回答：可能否（Probably no — 綜合判斷後傾向「否」）
- 原文引述：A linear mixed-effect model analysis revealed significant time by group interaction on global YGTSS線性混合效應模型分析顯示 YGTSS 總分有顯著的時間與組別交互作用。
- 理由：報告了事前描述的線性混合模型與各時間點的單因子變異數分析兩組分析，結果方向一致，看不出從多種分析中挑選的跡象。
