COCHRANE ROB 2 · 偏誤風險評讀
發作減半的病人比例
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總體判斷 OVERALL？Some concerns（有些疑慮）
Domain 與 overall 判斷由程式依 Cochrane RoB 2 官方演算法計算；AI 只負責回答下方各訊號問題。符號：＋ 低風險、？ 有些疑慮、－ 高風險（不只靠顏色）。
風險偏誤紅綠燈
- ＋Domain 1 隨機化過程：Low（低風險）
- ＋Domain 2 偏離預定介入：Low（低風險）
- ？Domain 3 缺失結局資料：Some concerns（有些疑慮）
- ＋Domain 4 結局測量：Low（低風險）
- ？Domain 5 選擇性報告：Some concerns（有些疑慮）
- ？總體（Overall）：Some concerns（有些疑慮）
中文摘要（給一般讀者）
這篇論文的偏誤風險與 limitation
天舒膠囊治療偏頭痛的多中心雙盲安慰劑對照試驗（1000 人，3:1 分配）。隨機序列由獨立統計師以電腦產生、藥盒依編號發放且外觀相同，分配隱匿良好，基線兩組相當，隨機化偏誤低。安慰劑外觀、氣味、口感一致，受試者與研究人員皆盲，主分析為修正版意向治療（FAS），偏離介入的偏誤低。缺失資料方面，第 12 週約 9%（中藥組）與 6%（安慰劑組）沒有資料，只做 LOCF、沒有敏感度分析，但兩組比例相近且療效差距大，屬有些疑慮。結局為病人盲態下填寫的頭痛日記，測量偏誤低。選擇性報告方面，試驗事前登錄的主要結局是「第 16 週發作頻率變化」，論文改把 50% 反應率列為主要終點，且方法與結果對主要終點的定義前後不一致，雖然原主要結局與各時間點都有報告、方向一致，仍有些疑慮。整體而言本結局的偏誤傾向屬中低，主要疑慮在缺失資料處理與主要結局調換。
詳細評讀（給專業讀者）
Domain 1：隨機化過程 — 判斷：Low
偏誤來源：隨機分組的過程——分配序列是否隨機產生、是否隱蔽到分組為止、基線（第一期開始時）是否平衡。
1.1 Was the allocation sequence random?
分配序列是否隨機產生？
- 回答：是（Yes — 有明確證據支持）
- 原文引述：An independent statistician produced the randomization list for allocation. The computer-generated random medication code numbers were labeled on the study medication kit.由一位獨立統計師產生分配用的隨機名單。電腦產生的隨機藥物編號貼在試驗藥盒上。
- 理由：隨機名單由獨立統計師以電腦產生，序列具隨機成分，依 3:1 比例分配。
1.2 Was the allocation sequence concealed until participants were enrolled and assigned to interventions?
分配是否隱蔽到分組為止？
- 回答：是（Yes — 有明確證據支持）
- 原文引述：The computer-generated random medication code numbers were labeled on the study medication kit. The clinical researchers of each center were blind to the content of the distributed kit.電腦產生的隨機藥物編號貼在試驗藥盒上。各中心的臨床研究人員不知道所發藥盒的內容。
- 理由：採外觀相同、依編號發放的藥盒（天舒膠囊與安慰劑外觀、量、服法相同），各中心研究人員不知藥盒內容，相當於官方指引所列「依序編號、外觀相同的藥物容器」的隱匿方式，納入時無法預知下一位的分組。
1.3 Did baseline differences between intervention groups suggest a problem with the randomization process?
（第一期開始時）基線差異是否暗示隨機化有問題？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：No significant differences were observed between the two groups in demographic parameters, baseline headache characteristics (Table 2), and efficacy measurements (Table 3).兩組在人口學參數、基線頭痛特徵（表 2）與療效指標（表 3）上皆無顯著差異。
- 理由：1000 人的大樣本，表 2、表 3 兩組年齡、性別、先兆有無、篩選前 3 個月發作次數、基線發作頻率與 VAS 都很接近；僅「月經期天數」一項 P=0.0114，屬多項比較下的偶然差異，且與結局關聯薄弱，不暗示隨機化出問題。
Domain 2：偏離預定介入 — 判斷：Low
偏誤來源：實際執行時偏離預定的介入——盲性如何、是否依「隨機分到的組別」分析（ITT）。
2.1 Were participants aware of their assigned intervention during the trial?
參與者是否（在每一期）知道自己的分組？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：placebo of identical appearance with the same amount and frequency ... The placebo contains 5% capsule pre-granulation medium, which is the active ingredients of TSC, to ensure consistency of the smell and taste between TSC capsule and placebo.安慰劑外觀相同、用量與頻率相同……安慰劑含 5% 天舒膠囊的預製顆粒中間體（即有效成分），以確保氣味與口感和真品一致。
- 理由：雙盲設計，安慰劑外觀、用量、服法相同，並加入少量真品成分讓氣味口感一致，受試者應無法分辨組別。
2.2 Were carers and people delivering the interventions aware of participants' assigned intervention during the trial?
照護／執行者是否（在每一期）知道分組？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：The clinical researchers of each center were blind to the content of the distributed kit.各中心的臨床研究人員不知道所發藥盒的內容。
- 理由：藥盒只有編號、各中心研究人員不知內容，給藥與照顧者處於盲態。
2.3 Were there deviations from the intended intervention that arose because of the trial context?
是否因試驗情境造成偏離？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 2.1／2.2 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
2.4 Were these deviations likely to have affected the outcome?
這些偏離是否可能影響結局？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 2.3 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
2.5 Were these deviations from intended intervention balanced between groups?
這些偏離在兩組間是否平衡？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 2.4 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
2.6 Was an appropriate analysis used to estimate the effect of assignment to intervention?
是否用了適當分析（ITT）？
- 回答：可能是（Probably yes — 綜合判斷後傾向「是」）
- 原文引述：For this study, the FAS population included all randomized subjects who accepted at least one dose of trial therapy and completed baseline estimation along with at least one post-treatment evaluation for the primary outcome measures.本研究的全分析集（FAS）包括所有接受至少一劑試驗藥物、完成基線評估且至少有一次治療後主要結局評估的隨機受試者。
- 理由：主分析採 FAS，屬依隨機分組分析的修正版意向治療（mITT），只排除沒有任何治療後結局資料的人，官方指引認為這類排除屬缺失資料問題、可視為適當的指派效果分析。PPS 只當輔助分析。
2.7 Was there potential for a substantial impact (on the result) of the failure to analyse participants in the group to which they were randomized?
未依隨機分組分析，是否可能對結果造成重大影響？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 2.6 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
Domain 3：缺失結局資料 — 判斷：Some concerns
偏誤來源：結局資料缺失——是否幾乎所有人都有資料、缺失是否可能與病情（結局真實值）相關。
3.1 Were data for this outcome available for all, or nearly all, participants randomized?
是否幾乎所有受試者都有此結局的資料？
- 回答：可能否（Probably no — 綜合判斷後傾向「否」）
- 原文引述：The PPS set contained 919 participants (TSC group, n = 690; placebo group, n = 229).PPS 共 919 人（天舒膠囊組 690 人、安慰劑組 229 人）。
- 理由：隨機 1000 人（750 比 250）。雖然方法寫缺失值以最後一次觀察值補（LOCF），但表 4 第 12 週反應率 422 人為 62.1%、56 人為 23.9%，回推分母約 680 與 234，約 9% 的天舒組與 6% 的安慰劑組沒有第 12 週資料（第 16 週分母更小）。缺失約 1 成，對二分結局不算「幾乎所有人都有資料」，且論文未提供 CONSORT 流程圖內文（放在附檔）。
3.2 Is there evidence that the result was not biased by missing outcome data?
是否有證據顯示結果未受缺失資料偏誤？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：The missing values were replaced by the last observation.缺失值以最後一次觀察值取代。
- 理由：唯一處理是 LOCF（而且表 4 的分母顯示結果似乎仍只用有資料者），LOCF 並非能證明結果不受缺失影響的方法；PPS 與 FAS 結果一致不等於缺失資料的敏感度分析，故無證據顯示結果未受缺失偏誤。
3.3 Could missingness in the outcome depend on its true value?
缺失是否可能取決於結局真實值？
- 回答：可能是（Probably yes — 綜合判斷後傾向「是」）
- 原文引述：原文未提供相關描述
- 理由：偏頭痛預防試驗中，療效不佳或頭痛惡化的人較可能退出或停止填日記，缺失與結局真值可能有關；論文未報告各組退出原因。
3.4 Is it likely that missingness in the outcome depended on its true value?
缺失是否很可能取決於結局真實值？
- 回答：可能否（Probably no — 綜合判斷後傾向「否」）
- 原文引述：原文未提供相關描述
- 理由：兩組缺失比例相近（約 9% vs 6%），因不良事件停藥的人數兩組各 1 人；組間差異很大（62.1% vs 23.9%），約 1 成的缺失不太可能扭轉結論，也無證據顯示缺失原因兩組不同。退出原因未詳述，故判 PN 而非 N。
Domain 4：結局測量 — 判斷：Low
偏誤來源：結局的測量——測量工具是否恰當、評估者是否盲化、評估是否可能受分組知情影響。
4.1 Was the method of measuring the outcome inappropriate?
結局測量方法是否不適當？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：All patients were required to complete a daily headache diary throughout the entire trial, in conformity to the NINDS Common Data Elements [14].所有病人在整個試驗期間都須填寫每日頭痛日記，依循 NINDS 共同資料元素。
- 理由：以每日頭痛日記計算發作頻率與 50% 反應率，是偏頭痛預防試驗的標準做法，測量方法適當。
4.2 Could measurement or ascertainment of the outcome have differed between intervention groups?
（每一序列內）結局測量是否可能因介入而異？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：All patients were required to complete a daily headache diary throughout the entire trial所有病人在整個試驗期間都須填寫每日頭痛日記。
- 理由：兩組用同一份日記、同樣的時間點與定義測量，測量方式不會因組別而不同。
4.3 Were outcome assessors aware of the intervention received by study participants?
結局評估者是否知道受試者接受的介入？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：The study was a double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial that conducted at 20 clinical centers in China.本研究為在中國 20 個臨床中心進行的雙盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗。
- 理由：結局由病人自填日記，評估者就是受試者本人；受試者在雙盲下服用外觀、氣味、口感相同的安慰劑，應不知道分組（試驗登錄也註明受試者、研究者、結局評估者皆盲）。
4.4 Could assessment of the outcome have been influenced by knowledge of intervention received?
結局評估是否可能受介入知情影響？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 4.3 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
4.5 Is it likely that assessment of the outcome was influenced by knowledge of intervention received?
結局評估是否很可能受介入知情影響？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 4.4 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
Domain 5：選擇性報告 — 判斷：Some concerns
偏誤來源：選擇性報告結果——是否依事前訂定的分析計畫分析、有無從多個結果中挑選有利者報告（交叉另含：是否因偵測到殘留而只報第一期）。
5.1 Were the data that produced this result analysed in accordance with a pre-specified analysis plan that was finalized before unblinded outcome data were available for analysis?
是否依事前訂定（取得未盲化資料前定版）的分析計畫分析？
- 回答：可能否（Probably no — 綜合判斷後傾向「否」）
- 原文引述：The primary endpoint was a relative reduction of 50% or more in time during which a patient had a headache in the last 4 weeks of the 20-week trial compared to the 4-week baseline period.主要終點為試驗 20 週中最後 4 週的頭痛時間，相較基線 4 週相對減少 50% 以上。
- 理由：試驗在開始收案前登錄 ClinicalTrials.gov（NCT02035111，2014-01-10 登錄、2014-03 開始），登錄的主要結局是「第 16 週每 4 週發作頻率較基線的變化」，50% 反應率原本只是次要結局（且登錄寫成「發作次數或天數」減少 50%）。論文把反應率改列為主要終點，而且論文內部定義前後不一致：摘要寫發作頻率、方法寫「20 週試驗最後 4 週的頭痛時間」、結果卻報第 12 週的發作頻率。主要結局被調換且定義不一致，也無事前定案的統計分析計畫可核對，故判 PN。
5.2 Is the numerical result being assessed likely to have been selected, on the basis of the results, from multiple eligible outcome measurements (e.g. scales, definitions, time points) within the outcome domain?
此數值結果是否可能依結果，從多個量表／定義／時間點中選出？
- 回答：可能否（Probably no — 綜合判斷後傾向「否」）
- 原文引述：Four weeks after medication withdrawal, the frequency of headache attacks in the TSC group was reduced to 1.83 ± 0.92, far less than the frequency in the placebo group停藥四週後，天舒膠囊組的頭痛發作頻率降到 1.83 ± 0.92，遠低於安慰劑組。
- 理由：反應率在第 4、8、12、16 週全部報告，登錄的原主要結局（發作頻率變化）與其他次要結局也都有報且方向一致、皆顯著，看不出是從多個測量或時間點中挑出有利結果。唯登錄寫「次數或天數」兩種定義、論文只報次數版，方法又提到「頭痛時間」，仍有些許挑選空間，故判 PN 而非 N。
5.3 Is the numerical result being assessed likely to have been selected, on the basis of the results, from multiple eligible analyses of the data?
此數值結果是否可能依結果，從多種分析中選出？
- 回答：可能否（Probably no — 綜合判斷後傾向「否」）
- 原文引述：Besides, the results of all of the primary and secondary outcomes in the PPS population coincided with that of the FAS population.此外，所有主要與次要結局在 PPS 族群的結果與 FAS 族群一致。
- 理由：論文預設 FAS 與 PPS 兩種分析並陳述結果一致，反應率是單純比例比較，沒有看到多種統計方法擇一報告的跡象。
