COCHRANE ROB 2 · 偏誤風險評讀
2級以上周邊神經病變比例
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總體判斷 OVERALL－High（高風險）
Domain 與 overall 判斷由程式依 Cochrane RoB 2 官方演算法計算；AI 只負責回答下方各訊號問題。符號：＋ 低風險、？ 有些疑慮、－ 高風險（不只靠顏色）。
風險偏誤紅綠燈
- ？Domain 1 隨機化過程：Some concerns（有些疑慮）
- －Domain 2 偏離預定介入：High（高風險）
- －Domain 3 缺失結局資料：High（高風險）
- －Domain 4 結局測量：High（高風險）
- ？Domain 5 選擇性報告：Some concerns（有些疑慮）
- －總體（Overall）：High（高風險）
中文摘要（給一般讀者）
這篇論文的偏誤風險與 limitation
單中心開放標籤第 2 期隨機試驗（52 人），比較術後 CapeOX 化療加上人參養榮湯與單純化療。隨機序列由電腦產生，但未交代分配隱匿；基線兩組相近。病人與醫護都知道分組，主要結局（2 級以上周邊神經病變）靠病人自述麻木加上知情醫師判定，作者自己也承認 1 級與 2 級的分界主觀、容易受評估偏誤影響，結局測量的偏誤風險高。主要結局只分析完成 8 個週期的 40 人，排除了 12 位（23%）因不良反應（包含周邊神經病變本身）、復發等原因停化療的病人，既不是意向治療分析，缺失也很可能與結局有關，因此偏離介入與缺失資料兩個面向都有明顯疑慮。試驗有登錄但看不到事前統計計畫。整體而言，這個結局的偏誤風險偏高，組間差距（10% 對 55%）可能被高估或低估，需要安慰劑對照、設盲評估的試驗確認。
詳細評讀（給專業讀者）
Domain 1：隨機化過程 — 判斷：Some concerns
偏誤來源：隨機分組的過程——分配序列是否隨機產生、是否隱蔽到分組為止、基線（第一期開始時）是否平衡。
1.1 Was the allocation sequence random?
分配序列是否隨機產生？
- 回答：是（Yes — 有明確證據支持）
- 原文引述：Eligible patients were randomized by a computer-generated allocation sequence in a 1:1 ratio to either the NYT administration or non-administration group.符合資格的病人以電腦產生的分配序列，按 1:1 比例隨機分配到人參養榮湯服用組或不服用組。
- 理由：明確寫出以電腦產生隨機序列，屬適當的隨機方法。
1.2 Was the allocation sequence concealed until participants were enrolled and assigned to interventions?
分配是否隱蔽到分組為止？
- 回答：資訊不足（No information — 原文未提供足以判斷的資訊）
- 原文引述：原文未提供相關描述
- 理由：全文只描述序列由電腦產生，未交代分配如何隱匿（例如中央分配、密封不透光信封），也看不出納入病人的人是否能預知下一個分配，資訊不足。
1.3 Did baseline differences between intervention groups suggest a problem with the randomization process?
（第一期開始時）基線差異是否暗示隨機化有問題？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：There were no significant differences between the NYT and control groups at baseline (Table 1).人參養榮湯組與對照組的基線特徵沒有顯著差異（表 1）。
- 理由：表 1 的性別、體能狀態、腫瘤部位、分期、手術方式兩組幾乎相同；年齡中位數 62 對 68 歲略有差距但無統計差異，屬小樣本（每組 26 人）可預期的機率性差異，未見隨機化出問題的跡象。
Domain 2：偏離預定介入 — 判斷：High
偏誤來源：實際執行時偏離預定的介入——盲性如何、是否依「隨機分到的組別」分析（ITT）。
2.1 Were participants aware of their assigned intervention during the trial?
參與者是否（在每一期）知道自己的分組？
- 回答：是（Yes — 有明確證據支持）
- 原文引述：we conducted a phase 2, open-labeled randomized controlled trial (RCT) ... Both the patients and the clinicians were not blinded as this was not a placebo-controlled study.我們進行一項第 2 期開放標籤隨機對照試驗……由於不是安慰劑對照研究，病人與臨床醫師都未設盲。
- 理由：開放標籤設計，對照組不給安慰劑，病人清楚知道自己有沒有服用人參養榮湯。
2.2 Were carers and people delivering the interventions aware of participants' assigned intervention during the trial?
照護／執行者是否（在每一期）知道分組？
- 回答：是（Yes — 有明確證據支持）
- 原文引述：The clinicians and nurses involved in the study were not blinded to the patients' treatment groups.參與研究的醫師與護理師都知道病人的分組。
- 理由：照顧病人的醫師與護理師均知道分組。
2.3 Were there deviations from the intended intervention that arose because of the trial context?
是否因試驗情境造成偏離？
- 回答：可能否（Probably no — 綜合判斷後傾向「否」）
- 原文引述：Standard premedications such as antiemetics, fluids, and electrolytes were administered to all patients equally. ... The dose reduction or treatment termination were done based on the criteria described in the NO16968 randomized controlled phase III trial [16].止吐劑、輸液、電解質等標準前置用藥對所有病人一視同仁給予……減量或停藥依 NO16968 第三期隨機對照試驗所訂的標準執行。
- 理由：兩組的化療前置用藥相同，減量與停藥依既定外部試驗準則執行，對照組也未另外改用其他神經保護藥物；文中沒有看到因為知道分組而偏離原定介入的描述。但減量是醫師依周邊神經病變程度判斷，在未設盲下仍有一點空間，故答可能否。
2.4 Were these deviations likely to have affected the outcome?
這些偏離是否可能影響結局？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 2.3 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
2.5 Were these deviations from intended intervention balanced between groups?
這些偏離在兩組間是否平衡？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 2.4 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
2.6 Was an appropriate analysis used to estimate the effect of assignment to intervention?
是否用了適當分析（ITT）？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：The secondary endpoints were RDI of oxaliplatin in completed cases, and recurrence-free survival (RFS) rate, and overall survival (OS) rate in the intention-to-treat analysis. ... The incidence of grade 2 or greater cumulative PN at the 8th chemotherapy cycle was significantly lower in the NYT group (2/20, 10.0%) than in the control group (11/20, 55.0%, P < 0.01).次要結局為完成者的 oxaliplatin 相對劑量強度，以及意向治療分析下的無復發存活率與整體存活率……第 8 週期時 2 級以上累積性周邊神經病變的發生率，人參養榮湯組（2/20，10.0%）顯著低於對照組（11/20，55.0%，P < 0.01）。
- 理由：論文只對存活結局明講用意向治療分析；主要結局的分母是完成 8 個週期化療的 20 對 20 人，把隨機分配後因不良反應、復發、拒絕、腦出血而停化療的 12 人（每組 6 人）排除在外，屬「只分析完成者」的做法，不是指派效果的適當分析。CONSORT 圖雖寫各組分析 26 人，但主要結局的數字實際是 20 人。
2.7 Was there potential for a substantial impact (on the result) of the failure to analyse participants in the group to which they were randomized?
未依隨機分組分析，是否可能對結果造成重大影響？
- 回答：可能是（Probably yes — 綜合判斷後傾向「是」）
- 原文引述：Twelve patients (6 in each group) discontinued chemotherapy due to adverse reactions (NYT 4, control 4), recurrence (NYT 1, control 1), patients' decline (NYT 1, control 0), or cerebrovascular event (NYT 0, control 1).12 位病人（每組 6 人）停止化療，原因為不良反應（人參養榮湯組 4、對照組 4）、復發（各 1）、病人拒絕（人參養榮湯組 1、對照組 0）或腦血管事件（人參養榮湯組 0、對照組 1）。
- 理由：被排除的 12 人佔隨機分配 52 人的 23%，且停化療的主要原因是不良反應，而不良反應清單本身就包含累積性周邊神經病變（見表 2），被排除者與結局高度相關。以每組只有 20 人的分母來說，這種排除足以明顯改變結果。
Domain 3：缺失結局資料 — 判斷：High
偏誤來源：結局資料缺失——是否幾乎所有人都有資料、缺失是否可能與病情（結局真實值）相關。
3.1 Were data for this outcome available for all, or nearly all, participants randomized?
是否幾乎所有受試者都有此結局的資料？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：40 patients (n = 20 in both groups) completed 8 chemotherapy cycles.40 位病人（兩組各 20 人）完成 8 個化療週期。
- 理由：主要結局定義在第 8 週期，只有 40/52（77%）有結局資料，兩組各缺 6 人（23%），不算「幾乎所有」受試者。
3.2 Is there evidence that the result was not biased by missing outcome data?
是否有證據顯示結果未受缺失資料偏誤？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：we focused on patients with colorectal cancers who completed eight cycles of postoperative adjuvant CapeOX therapy.我們聚焦在完成 8 個週期術後輔助 CapeOX 化療的大腸直腸癌病人。
- 理由：作者明說只看完成者，沒有做敏感度分析，也沒有用校正缺失偏誤的分析方法，無證據顯示結果不受缺失影響。
3.3 Could missingness in the outcome depend on its true value?
缺失是否可能取決於結局真實值？
- 回答：是（Yes — 有明確證據支持）
- 原文引述：The adverse reactions included cumulative PN, anorexia, nausea, general malaise, neutropenia, thrombocytopenia, and insomnia in both groups (Table 2).兩組的不良反應包括累積性周邊神經病變、食慾不振、噁心、全身倦怠、嗜中性球低下、血小板低下及失眠（表 2）。
- 理由：兩組各有 4 人因不良反應停化療，而導致減量或停藥的不良反應中就包含周邊神經病變本身（表 2 對照組 10 例、人參養榮湯組 2 例）。缺失與病人的健康狀態、甚至與結局本身直接相關。
3.4 Is it likely that missingness in the outcome depended on its true value?
缺失是否很可能取決於結局真實值？
- 回答：可能是（Probably yes — 綜合判斷後傾向「是」）
- 原文引述：Twelve patients (6 in each group) discontinued chemotherapy due to adverse reactions (NYT 4, control 4), recurrence (NYT 1, control 1), patients' decline (NYT 1, control 0), or cerebrovascular event (NYT 0, control 1).12 位病人（每組 6 人）停止化療，原因為不良反應（各 4）、復發（各 1）、病人拒絕（人參養榮湯組 1）或腦血管事件（對照組 1）。
- 理由：兩組缺失人數相同，但因周邊神經病變而減量或停藥的比例兩組差很多（對照組明顯較多），停藥者未被計入第 8 週期的神經病變分級，缺失很可能取決於結局真值。偏誤方向難以確定（排除對照組重症者可能反而低估差距），但依指引仍屬很可能相關。
Domain 4：結局測量 — 判斷：High
偏誤來源：結局的測量——測量工具是否恰當、評估者是否盲化、評估是否可能受分組知情影響。
4.1 Was the method of measuring the outcome inappropriate?
結局測量方法是否不適當？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：The severity of cumulative PN was classified into four grades based on the CTCAE as follows累積性周邊神經病變的嚴重度依 CTCAE 分為四級，如下：
- 理由：使用國際通用的 NCI-CTCAE 分級評估化療周邊神經病變，屬適當的測量方法。
4.2 Could measurement or ascertainment of the outcome have differed between intervention groups?
（每一序列內）結局測量是否可能因介入而異？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：The adverse reactions were assessed at baseline and every 3 weeks until the 8th cycle, according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v4.0).不良反應在基線及之後每 3 週評估一次直到第 8 週期，依據美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準（NCI-CTCAE v4.0）。
- 理由：兩組使用相同工具、相同時程、同一組醫護人員評估，測量方式在兩組間沒有差別。
4.3 Were outcome assessors aware of the intervention received by study participants?
結局評估者是否知道受試者接受的介入？
- 回答：是（Yes — 有明確證據支持）
- 原文引述：an interview sheet for a patient was checked by two nurses, and then, two physicians (a surgeon and a medical oncologist) evaluated the grade of PN independently by taking history and by physical examination. ... The clinicians and nurses involved in the study were not blinded to the patients' treatment groups.病人的問診單由兩位護理師檢查，再由兩位醫師（外科醫師與腫瘤內科醫師）各自以問診與理學檢查獨立評定周邊神經病變等級……參與研究的醫師與護理師都知道病人的分組。
- 理由：分級依賴病人自述的麻木程度（病人知道自己有沒有服中藥）加上知情的醫師與護理師判定，評估者全部知道分組。
4.4 Could assessment of the outcome have been influenced by knowledge of intervention received?
結局評估是否可能受介入知情影響？
- 回答：是（Yes — 有明確證據支持）
- 原文引述：Difference between grade 1 (mild) and grade 2 (moderate) can be arbitral and is also very much influenced by subjective bias by the patients as well as evaluation bias by study clinician.1 級（輕度）與 2 級（中度）的區分可能很主觀，也深受病人主觀偏誤及研究醫師評估偏誤影響。
- 理由：主要結局正好是切在 1 級與 2 級之間，作者自己承認這條界線主觀、易受病人與醫師偏誤影響，知道分組確實可能左右評估。
4.5 Is it likely that assessment of the outcome was influenced by knowledge of intervention received?
結局評估是否很可能受介入知情影響？
- 回答：可能是（Probably yes — 綜合判斷後傾向「是」）
- 原文引述：The limitations of our study include a small number of patients, adjuvant settings, an unblinded design, and evaluation bias.本研究的限制包括病人數少、輔助治療情境、未設盲設計以及評估偏誤。
- 理由：評估團隊就是研發並相信人參養榮湯有神經保護效果的研究者（先前做過細胞、動物與單臂先導試驗），結局以病人自述麻木為主、1 與 2 級分界主觀，作者也把評估偏誤列為限制，知情很可能影響了評估。
Domain 5：選擇性報告 — 判斷：Some concerns
偏誤來源：選擇性報告結果——是否依事前訂定的分析計畫分析、有無從多個結果中挑選有利者報告（交叉另含：是否因偵測到殘留而只報第一期）。
5.1 Were the data that produced this result analysed in accordance with a pre-specified analysis plan that was finalized before unblinded outcome data were available for analysis?
是否依事前訂定（取得未盲化資料前定版）的分析計畫分析？
- 回答：資訊不足（No information — 原文未提供足以判斷的資訊）
- 原文引述：This trial is registered with the UMIN Clinical Trials Registry in Japan (UMIN000012745).本試驗已登錄於日本 UMIN 臨床試驗登錄系統（UMIN000012745）。
- 理由：試驗有登錄，但論文未說明登錄時間是否早於收案，也沒有提到事前定案的統計分析計畫，無法確認分析方式在解盲資料可得之前已定案。
5.2 Is the numerical result being assessed likely to have been selected, on the basis of the results, from multiple eligible outcome measurements (e.g. scales, definitions, time points) within the outcome domain?
此數值結果是否可能依結果，從多個量表／定義／時間點中選出？
- 回答：可能否（Probably no — 綜合判斷後傾向「否」）
- 原文引述：The primary endpoint was the incidence of grade 2 or greater PN at the 8th cycle of chemotherapy.主要結局為化療第 8 週期時 2 級以上周邊神經病變的發生率。
- 理由：主要結局在方法段明確定義為單一量表（CTCAE）、單一切點（2 級以上）、單一時間點（第 8 週期），並依此報告，看不出從多種量測中挑選。
5.3 Is the numerical result being assessed likely to have been selected, on the basis of the results, from multiple eligible analyses of the data?
此數值結果是否可能依結果，從多種分析中選出？
- 回答：可能否（Probably no — 綜合判斷後傾向「否」）
- 原文引述：The incidence of grade 2 or greater PN at the 8th cycle of chemotherapy was calculated for each group and compared using the Fischer's exact test.計算各組第 8 週期 2 級以上周邊神經病變的發生率，並以 Fisher 精確檢定比較。
- 理由：報告的分析與方法段所述一致（Fisher 精確檢定）。唯一疑點是 CONSORT 圖寫分析 26 人、正文主要結局卻只用完成者 20 人，但未見同時跑了多種分析再挑選的跡象，故答可能否。
