COCHRANE ROB 2 · 偏誤風險評讀
MDNS 神經病變分數
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總體判斷 OVERALL？Some concerns（有些疑慮）
Domain 與 overall 判斷由程式依 Cochrane RoB 2 官方演算法計算；AI 只負責回答下方各訊號問題。符號：＋ 低風險、？ 有些疑慮、－ 高風險（不只靠顏色）。
風險偏誤紅綠燈
- ＋Domain 1 隨機化過程：Low（低風險）
- ＋Domain 2 偏離預定介入：Low（低風險）
- ？Domain 3 缺失結局資料：Some concerns（有些疑慮）
- ＋Domain 4 結局測量：Low（低風險）
- ＋Domain 5 選擇性報告：Low（低風險）
- ？總體（Overall）：Some concerns（有些疑慮）
中文摘要（給一般讀者）
這篇論文的偏誤風險與 limitation
本試驗為六中心、雙盲、安慰劑對照的平行組 RCT（186 人隨機），比較糖痺方顆粒與安慰劑（兩組皆併用 methylcobalamin 與常規血糖控制）治療 24 週對 MDNS 的影響。隨機化由電腦產生並採中央隨機、密碼保護的分配名單，分配隱匿良好，基線大致均衡。患者、研究者與結局評估者皆盲化，唯安慰劑在內文被寫成膠囊、中藥是顆粒，推測為筆誤，但論文未描述兩者外觀是否一致。主要分析以 FAS 納入全部隨機者，符合意向治療。主要疑慮在缺失資料：中藥組 14%、安慰劑組 20% 未完成（多為疫情期間失訪），論文沒有說明 FAS 的補值方法，也沒有針對缺失機制的敏感度分析，只另附完成者（PPS）結果，因此缺失資料面向有些疑慮。計畫書已預先註冊並在揭盲前發表，主要結局與本文一致，選擇性報告風險低。整體而言，本結局的偏誤主要來自缺失資料處理不透明。
詳細評讀（給專業讀者）
Domain 1：隨機化過程 — 判斷：Low
偏誤來源：隨機分組的過程——分配序列是否隨機產生、是否隱蔽到分組為止、基線（第一期開始時）是否平衡。
1.1 Was the allocation sequence random?
分配序列是否隨機產生？
- 回答：是（Yes — 有明確證據支持）
- 原文引述：Specific randomization lists were generated by computer and safeguarded from researchers by senior data managers who were not involved in the study.具體的隨機名單由電腦產生，並由未參與研究的資深資料管理人員保管、不讓研究者接觸。
- 理由：隨機序列由電腦產生，屬於真正的隨機方法，答「是」。
1.2 Was the allocation sequence concealed until participants were enrolled and assigned to interventions?
分配是否隱蔽到分組為止？
- 回答：是（Yes — 有明確證據支持）
- 原文引述：this multicenter study employed centralized randomization ... the study drug was dispensed into numbered vials by a designated pharmacist, based on a randomized list prepared by the trial statistician.本多中心研究採用中央隨機化……由指定藥師依試驗統計人員準備的隨機名單，把試驗藥分裝進編號的藥瓶。
- 理由：採中央隨機系統，名單以密碼保護、由獨立的非研究人員保管，藥物以外觀相同、依序編號的容器發放。收案者在納入受試者時無法預知下一位的分組，分配隱匿充分。
1.3 Did baseline differences between intervention groups suggest a problem with the randomization process?
（第一期開始時）基線差異是否暗示隨機化有問題？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：There were no significant baseline characteristic differences observed between the Tangbi Forma group and the placebo group that might have influences on the assessment of efficacy (Table 1).糖痺方組與安慰劑組之間沒有觀察到可能影響療效評估的顯著基線特徵差異（表 1）。
- 理由：表 1 的年齡、性別、病程、血糖、糖化血色素等皆無顯著差異，主要結局 MDNS 的基線值也相近（7.9 vs 7.5，P=0.19）。次要結局 VAS 的基線在有填答的子群中有差異（4.1 vs 2.9），但只是眾多變項中的一項，與機率造成的差異相容，不足以懷疑隨機化出問題。
Domain 2：偏離預定介入 — 判斷：Low
偏誤來源：實際執行時偏離預定的介入——盲性如何、是否依「隨機分到的組別」分析（ITT）。
2.1 Were participants aware of their assigned intervention during the trial?
參與者是否（在每一期）知道自己的分組？
- 回答：可能否（Probably no — 綜合判斷後傾向「否」）
- 原文引述：All trial participants, including patients, investigators, project manager, data management team, clinical research assistants, and statisticians, were blinded to group assignment.所有試驗參與者，包括患者、研究者、專案經理、資料管理團隊、臨床研究助理與統計人員，都不知道分組。
- 理由：安慰劑對照、患者盲化。唯一的疑點是介入段寫中藥為顆粒（6 g/包）、安慰劑卻寫成「placebo capsule」，流程圖則兩組都寫「6g orally 2 times per day」，推測是筆誤；論文沒有描述安慰劑外觀、氣味是否與中藥相同，也沒有做盲性成功度檢驗，故答「可能否」而不是「否」。
2.2 Were carers and people delivering the interventions aware of participants' assigned intervention during the trial?
照護／執行者是否（在每一期）知道分組？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：All trial participants, including patients, investigators, project manager, data management team, clinical research assistants, and statisticians, were blinded to group assignment.所有試驗參與者，包括患者、研究者、專案經理、資料管理團隊、臨床研究助理與統計人員，都不知道分組。
- 理由：研究者與臨床研究助理（照顧與發藥的人員）皆盲化，密碼由獨立分配者保管至治療與分析結束才揭盲。
2.3 Were there deviations from the intended intervention that arose because of the trial context?
是否因試驗情境造成偏離？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 2.1／2.2 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
2.4 Were these deviations likely to have affected the outcome?
這些偏離是否可能影響結局？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 2.3 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
2.5 Were these deviations from intended intervention balanced between groups?
這些偏離在兩組間是否平衡？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 2.4 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
2.6 Was an appropriate analysis used to estimate the effect of assignment to intervention?
是否用了適當分析（ITT）？
- 回答：是（Yes — 有明確證據支持）
- 原文引述：All subjects who were randomized and received at least one treatment were enrolled in the Full Analysis Set (FAS). ... To minimize bias caused by dropouts, intention-to-treat analysis will be employed.所有隨機分派且至少接受一次治療的受試者都納入全分析集（FAS）。……為減少退出造成的偏誤，將採用意向治療分析。
- 理由：主要結局以 FAS 分析，表 2 兩組皆為 n=93，即全部隨機分派者都依原分組納入，屬於適當的指派效果估計（缺失資料如何處理放在 Domain 3 評）。
2.7 Was there potential for a substantial impact (on the result) of the failure to analyse participants in the group to which they were randomized?
未依隨機分組分析，是否可能對結果造成重大影響？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 2.6 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
Domain 3：缺失結局資料 — 判斷：Some concerns
偏誤來源：結局資料缺失——是否幾乎所有人都有資料、缺失是否可能與病情（結局真實值）相關。
3.1 Were data for this outcome available for all, or nearly all, participants randomized?
是否幾乎所有受試者都有此結局的資料？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：153 of them completed the trial (82.3% completion rate), with 80 in the intervention arm and 73 in the control arm其中 153 人完成試驗（完成率 82.3%），介入組 80 人、對照組 73 人。
- 理由：中藥組 13/93（14%）、安慰劑組 19/93（20%）未完成，整體約 18% 缺少 24 週的實測結局。雖然 FAS 列 n=93，但論文沒說明缺失值怎麼補，不能算「幾乎所有人都有資料」。
3.2 Is there evidence that the result was not biased by missing outcome data?
是否有證據顯示結果未受缺失資料偏誤？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：Table 2 shows the results for the FAS group and Table S3 shows the results for the PPS group表 2 為 FAS 的結果，表 S3 為 PPS 的結果。
- 理由：論文未說明 FAS 的缺失值補值方法，僅另外提供符合計畫書族群（PPS，即完成者）的結果。依官方指引，完成者分析或單一補值（如末次觀察值結轉）都不能證明結果未受缺失資料偏誤，也沒有針對缺失機制的敏感度分析，答「否」。
3.3 Could missingness in the outcome depend on its true value?
缺失是否可能取決於結局真實值？
- 回答：可能是（Probably yes — 綜合判斷後傾向「是」）
- 原文引述：there was a larger number of lost visits because of the overlapping of the period during which this study was conducted with the COVID-19 outbreak.由於研究期間與 COVID-19 疫情重疊，失訪的次數較多。
- 理由：退出以失訪為主（中藥組 11 人、安慰劑組 15 人），另各有 1 人因無效退出。失訪者的神經病變狀況未知，症狀沒改善的人較可能不回診，因此缺失有可能與真實結局值有關。
3.4 Is it likely that missingness in the outcome depended on its true value?
缺失是否很可能取決於結局真實值？
- 回答：可能否（Probably no — 綜合判斷後傾向「否」）
- 原文引述：there was a larger number of lost visits because of the overlapping of the period during which this study was conducted with the COVID-19 outbreak.由於研究期間與 COVID-19 疫情重疊，失訪的次數較多。
- 理由：作者把失訪主因歸於疫情期間無法回診，屬於與療效無關的外部因素；明確因無效退出的兩組各只有 1 人。兩組缺失比例有差距（14% vs 20%），但原因組成相近，沒有證據顯示缺失「很可能」取決於真值，答「可能否」。
Domain 4：結局測量 — 判斷：Low
偏誤來源：結局的測量——測量工具是否恰當、評估者是否盲化、評估是否可能受分組知情影響。
4.1 Was the method of measuring the outcome inappropriate?
結局測量方法是否不適當？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：It is a simple, noninvasive and validated measure of distal symmetrical peripheral neuropathy that can be used in clinical practice and large clinical trials它是一種簡單、非侵入、經過驗證的遠端對稱性周邊神經病變測量工具，可用於臨床與大型臨床試驗。
- 理由：MDNS 是經過驗證的神經學檢查量表，用於評估糖尿病周邊神經病變並無不當。
4.2 Could measurement or ascertainment of the outcome have differed between intervention groups?
（每一序列內）結局測量是否可能因介入而異？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：All participants underwent assessment through planned clinic visits at seven time points所有受試者都依計畫在七個時間點回診接受評估。
- 理由：兩組用同一量表、同樣的回診時程與同一批評估人員，測量方式與時間點沒有組間差異。
4.3 Were outcome assessors aware of the intervention received by study participants?
結局評估者是否知道受試者接受的介入？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：All assessments were conducted by a trained research assistant who was blinded to the participants' randomization status.所有評估都由受過訓練、且不知道受試者隨機分組的研究助理執行。
- 理由：MDNS 的神經學檢查由盲化的研究助理執行；若量表含自填部分，患者本身也被盲化。評估者不知道分組。
4.4 Could assessment of the outcome have been influenced by knowledge of intervention received?
結局評估是否可能受介入知情影響？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 4.3 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
4.5 Is it likely that assessment of the outcome was influenced by knowledge of intervention received?
結局評估是否很可能受介入知情影響？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 4.4 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
Domain 5：選擇性報告 — 判斷：Low
偏誤來源：選擇性報告結果——是否依事前訂定的分析計畫分析、有無從多個結果中挑選有利者報告（交叉另含：是否因偵測到殘留而只報第一期）。
5.1 Were the data that produced this result analysed in accordance with a pre-specified analysis plan that was finalized before unblinded outcome data were available for analysis?
是否依事前訂定（取得未盲化資料前定版）的分析計畫分析？
- 回答：可能是（Probably yes — 綜合判斷後傾向「是」）
- 原文引述：The methodology is outlined in detail in the supplement and in the previously published study protocol [20]. ... The primary outcomes were differences in changes in clinical signs and symptoms and changes in the Michigan Diabetic Neuropathy Score (MDNS) between the two groups before and after treatment.方法細節見補充資料與先前已發表的研究計畫書〔20〕。……主要結局為兩組治療前後臨床症狀與徵象的變化差異，以及 MDNS 的變化。
- 理由：試驗於 ClinicalTrials.gov 預先註冊（NCT03010241，2017 年 1 月），計畫書於 2017 年 12 月發表於 Trials（收案期間、揭盲前），其主要結局同為 MDNS 自治療前的變化，樣本數也以 MDNS 計算，與本文一致。但未取得詳細統計分析計畫確認分析方法（例如缺失值處理、LS mean 模型）是否事前定案，故答「可能是」。
5.2 Is the numerical result being assessed likely to have been selected, on the basis of the results, from multiple eligible outcome measurements (e.g. scales, definitions, time points) within the outcome domain?
此數值結果是否可能依結果，從多個量表／定義／時間點中選出？
- 回答：可能否（Probably no — 綜合判斷後傾向「否」）
- 原文引述：Three scales, MDNS, VAS and TCSS were used to evaluate the patients after 12 and 24 weeks of treatment以 MDNS、VAS、TCSS 三個量表在治療 12 週與 24 週評估患者。
- 理由：主要結局 MDNS 在 12 與 24 週的原始分數與變化量都完整報告（包括 12 週原始分數不顯著的結果），沒有跡象顯示是從多個量表或時間點中挑出有利的一個。
5.3 Is the numerical result being assessed likely to have been selected, on the basis of the results, from multiple eligible analyses of the data?
此數值結果是否可能依結果，從多種分析中選出？
- 回答：可能否（Probably no — 綜合判斷後傾向「否」）
- 原文引述：Table 2 shows the results for the FAS group and Table S3 shows the results for the PPS group表 2 為 FAS 的結果，表 S3 為 PPS 的結果。
- 理由：FAS 與 PPS 兩種分析、原始值與 LS mean 變化量都有報告，並非只挑出一種有利的分析結果。
