COCHRANE ROB 2 · 偏誤風險評讀
MoCA 認知分數變化（12週）
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總體判斷 OVERALL－High（高風險）
Domain 與 overall 判斷由程式依 Cochrane RoB 2 官方演算法計算；AI 只負責回答下方各訊號問題。符號：＋ 低風險、？ 有些疑慮、－ 高風險（不只靠顏色）。
風險偏誤紅綠燈
- ＋Domain 1 隨機化過程：Low（低風險）
- －Domain 2 偏離預定介入：High（高風險）
- －Domain 3 缺失結局資料：High（高風險）
- ＋Domain 4 結局測量：Low（低風險）
- ？Domain 5 選擇性報告：Some concerns（有些疑慮）
- －總體（Overall）：High（高風險）
中文摘要（給一般讀者）
這篇論文的偏誤風險與 limitation
本試驗為多中心、雙盲、安慰劑對照的平行組隨機試驗。隨機序列由獨立統計師以電腦產生、分配以依序編號不透光密封信封隱匿，隨機過程風險低；但完成者的基線有幾項血管危險因子與生活型態（性別、飲酒、吸菸）差距不小，值得注意。受試者、研究者與結局評估者皆盲化，安慰劑外觀口感相同，結局測量（MoCA-BJ，專業施測）偏誤風險低。主要疑慮在分析族群與缺失資料：作者只做 per-protocol 分析，140 位隨機者中有 20 人（14%）未被分析，且安慰劑組流失（13 人）接近中藥組（7 人）的兩倍、原因未報告，也沒有填補或敏感度分析；主要結局組間差距僅約 1.3 分，這樣的流失足以影響結論。另外未提及事前定案的統計分析計畫。整體而言，本結局的偏誤風險主要來自缺失資料與非意向治療分析，結果應保守解讀。
詳細評讀（給專業讀者）
Domain 1：隨機化過程 — 判斷：Low
偏誤來源：隨機分組的過程——分配序列是否隨機產生、是否隱蔽到分組為止、基線（第一期開始時）是否平衡。
1.1 Was the allocation sequence random?
分配序列是否隨機產生？
- 回答：是（Yes — 有明確證據支持）
- 原文引述：An independent statistician uninvolved in clinical recruitment generated the random allocation sequence. Participants were randomly assigned to either the TKYD group or the placebo group at a 1:1 ratio using block randomization with a block size of 4. The randomization sequence was generated using Stata 15.0 statistical software由未參與收案的獨立統計師產生隨機分配序列。受試者以區組隨機（區組大小 4）按 1:1 分派到溫腎陽方組或安慰劑組，隨機序列以 Stata 15.0 統計軟體產生。
- 理由：以統計軟體產生區組隨機序列，屬電腦產生的隨機方法，序列為隨機。
1.2 Was the allocation sequence concealed until participants were enrolled and assigned to interventions?
分配是否隱蔽到分組為止？
- 回答：是（Yes — 有明確證據支持）
- 原文引述：To ensure allocation concealment, randomization codes were placed in sequentially numbered, opaque, sealed envelopes. Clinical investigators enrolled participants according to the order of admission and opened the corresponding envelopes to assign the intervention.為確保分配隱匿，隨機碼放在依序編號、不透光、密封的信封中。臨床研究者依收案順序納入受試者，再拆開對應信封分派介入。
- 理由：採依序編號、不透光、密封信封，且依收案順序拆封，屬官方指引認可的分配隱匿方式；加上藥物外觀相同、隨機碼由第三方保管，研究者在納入前無法預知分組。
1.3 Did baseline differences between intervention groups suggest a problem with the randomization process?
（第一期開始時）基線差異是否暗示隨機化有問題？
- 回答：可能否（Probably no — 綜合判斷後傾向「否」）
- 原文引述：There were no significant differences in baseline characteristics between groups (P >0.05, Table 1).兩組基線特徵沒有顯著差異（P>0.05，表 1）。
- 理由：與主要結局最相關的基線 MoCA-BJ（21.84 vs 21.49）、年齡、教育程度、CDR 大致相當。但表 1 有幾項生活型態與血管危險因子差距不小，例如男性 33% vs 49%、飲酒 25% vs 44%、吸菸 17% vs 37%（依表中人數以卡方檢定試算吸菸 P 約 0.03，與作者「皆無顯著差異」的敘述不一致）。不過表 1 只列完成試驗的 120 人、不是全部 140 位隨機者，差異可能部分來自兩組退出人數不同（7 vs 13）；隨機與分配隱匿方法本身適當，未見隨機過程出問題的直接證據，故給 PN，並提醒基線不平衡值得注意。
Domain 2：偏離預定介入 — 判斷：High
偏誤來源：實際執行時偏離預定的介入——盲性如何、是否依「隨機分到的組別」分析（ITT）。
2.1 Were participants aware of their assigned intervention during the trial?
參與者是否（在每一期）知道自己的分組？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：This study employed a double-blind design; participants, clinical investigators, and outcome assessors remained blinded to group allocation throughout the trial. Placebo granules were identical to TKYD granules in appearance, color, smell, taste, and packaging.本研究採雙盲設計，受試者、臨床研究者與結局評估者在整個試驗期間都不知道分組。安慰劑顆粒與溫腎陽方顆粒外觀、顏色、氣味、口感及包裝都相同。
- 理由：受試者服用外觀、氣味、口感相同的安慰劑顆粒，並明言受試者全程盲化，受試者不知道自己的分組。
2.2 Were carers and people delivering the interventions aware of participants' assigned intervention during the trial?
照護／執行者是否（在每一期）知道分組？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：participants, clinical investigators, and outcome assessors remained blinded to group allocation throughout the trial.受試者、臨床研究者與結局評估者在整個試驗期間都不知道分組。
- 理由：臨床研究者（給藥與照顧者）亦盲化，且隨機碼由第三方保管、分析完成才解盲，照顧者與施治者不知道分組。
2.3 Were there deviations from the intended intervention that arose because of the trial context?
是否因試驗情境造成偏離？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 2.1／2.2 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
2.4 Were these deviations likely to have affected the outcome?
這些偏離是否可能影響結局？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 2.3 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
2.5 Were these deviations from intended intervention balanced between groups?
這些偏離在兩組間是否平衡？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 2.4 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
2.6 Was an appropriate analysis used to estimate the effect of assignment to intervention?
是否用了適當分析（ITT）？
- 回答：可能否（Probably no — 綜合判斷後傾向「否」）
- 原文引述：The efficacy analysis was performed on the per-protocol set (PPS), which included participants who completed the full 12-week treatment period and all scheduled efficacy assessments without major protocol deviations.療效分析採用 per-protocol 族群（PPS），只納入完成整整 12 週治療、所有排定療效評估、且沒有重大違反試驗計畫的受試者。
- 理由：作者明言療效分析只用 per-protocol 族群，條件包括「完成全程治療」與「沒有重大違反計畫」，依官方指引屬不適當的單純 per-protocol 分析。流程圖上被排除的 20 人都標為退出／失聯，實際上可能多半是缺失結局資料（若是如此，排除缺失者的 mITT 可接受），但文中未說明退出者是否仍有第 12 週評估、也沒有任何 ITT 分析，無法確認，故給 PN。
2.7 Was there potential for a substantial impact (on the result) of the failure to analyse participants in the group to which they were randomized?
未依隨機分組分析，是否可能對結果造成重大影響？
- 回答：可能是（Probably yes — 綜合判斷後傾向「是」）
- 原文引述：Withdrawal/loss to follow-up (n =7) ... Withdrawal/loss to follow-up (n =13) ... Analyzed (n =63) Analyzed (n =57)（流程圖）退出／失聯：溫腎陽方組 7 人、安慰劑組 13 人；分析：63 人與 57 人。
- 理由：140 位隨機者中有 20 人（14%）未被分析，且兩組不均（10% vs 18.6%）。主要結局的組間差距只有約 1.3 分（變化量標準差約 2.5 至 2.7），被排除者若認知表現系統性不同，足以明顯改變結果，故給 PY。
Domain 3：缺失結局資料 — 判斷：High
偏誤來源：結局資料缺失——是否幾乎所有人都有資料、缺失是否可能與病情（結局真實值）相關。
3.1 Were data for this outcome available for all, or nearly all, participants randomized?
是否幾乎所有受試者都有此結局的資料？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：A total of 145 patients were screened for eligibility, of whom 120 ultimately completed the trial, including 63 cases in the TKYD group and 57 cases in the placebo group.共篩選 145 位病人，最後 120 人完成試驗，溫腎陽方組 63 人、安慰劑組 57 人。
- 理由：隨機 140 人（每組 70），有第 12 週結局資料的只有 120 人（86%），溫腎陽方組 90%、安慰劑組 81%，低於連續型結局常用的 95% 門檻，不算幾乎所有人都有資料。
3.2 Is there evidence that the result was not biased by missing outcome data?
是否有證據顯示結果未受缺失資料偏誤？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：原文未提供相關描述
- 理由：只分析完成者，文中沒有任何填補缺失資料或敏感度分析，無證據顯示結果不受缺失資料影響。
3.3 Could missingness in the outcome depend on its true value?
缺失是否可能取決於結局真實值？
- 回答：可能是（Probably yes — 綜合判斷後傾向「是」）
- 原文引述：considering the potential for high attrition due to COVID-19 pandemic restrictions, the final recruitment target was expanded to 140 participants (70 per group).考量 COVID-19 疫情限制可能造成高流失率，最終收案目標擴大到 140 人（每組 70 人）。
- 理由：文中未報告 20 位退出／失聯者的具體原因。作者雖在樣本數估計時預期疫情會造成流失，但沒有說明實際退出是否都與疫情有關；認知障礙病人的退出可能與病情惡化、覺得無效或不良反應有關，缺失可能取決於真實結局值，故給 PY。
3.4 Is it likely that missingness in the outcome depended on its true value?
缺失是否很可能取決於結局真實值？
- 回答：可能是（Probably yes — 綜合判斷後傾向「是」）
- 原文引述：Withdrawal/loss to follow-up (n =7) ... Withdrawal/loss to follow-up (n =13)（流程圖）退出／失聯：溫腎陽方組 7 人、安慰劑組 13 人。
- 理由：安慰劑組缺失比例（18.6%）接近溫腎陽方組（10%）的兩倍，且各組退出原因完全未報告。依官方指引，兩組缺失比例不同加上原因不明，屬「很可能取決於真值」的情形；若安慰劑組覺得無效者較多退出，反而可能讓留下的安慰劑組看起來較好，但方向無法確定，故給 PY。
Domain 4：結局測量 — 判斷：Low
偏誤來源：結局的測量——測量工具是否恰當、評估者是否盲化、評估是否可能受分組知情影響。
4.1 Was the method of measuring the outcome inappropriate?
結局測量方法是否不適當？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：Global cognition was assessed by the MoCA-BJ, which evaluates 7 cognitive domains整體認知以 MoCA-BJ 評估，涵蓋 7 個認知面向。
- 理由：MoCA-BJ 是經驗證、常用於血管性認知障礙的標準化認知量表，測量方法適當。
4.2 Could measurement or ascertainment of the outcome have differed between intervention groups?
（每一序列內）結局測量是否可能因介入而異？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：The primary outcomes were changes in global cognitive function and CM syndrome severity from baseline to week 12.主要結局為整體認知功能與中醫證候嚴重度自基線到第 12 週的變化。
- 理由：兩組使用同一量表、同一時間點（基線與第 12 週）評估，且評估者盲化，測量方式在兩組間不會不同。
4.3 Were outcome assessors aware of the intervention received by study participants?
結局評估者是否知道受試者接受的介入？
- 回答：否（No — 有明確證據支持）
- 原文引述：participants, clinical investigators, and outcome assessors remained blinded to group allocation throughout the trial.受試者、臨床研究者與結局評估者在整個試驗期間都不知道分組。
- 理由：MoCA-BJ 由專業人員施測，結局評估者明言盲化；受試者本身也盲化，評估者不知道受試者接受的介入。
4.4 Could assessment of the outcome have been influenced by knowledge of intervention received?
結局評估是否可能受介入知情影響？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 4.3 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
4.5 Is it likely that assessment of the outcome was influenced by knowledge of intervention received?
結局評估是否很可能受介入知情影響？
- 回答：不需評估（NA）
- 原因：條件題：依 4.4 的答案，本題依 RoB 2 官方路由不需評估（NA）。
Domain 5：選擇性報告 — 判斷：Some concerns
偏誤來源：選擇性報告結果——是否依事前訂定的分析計畫分析、有無從多個結果中挑選有利者報告（交叉另含：是否因偵測到殘留而只報第一期）。
5.1 Were the data that produced this result analysed in accordance with a pre-specified analysis plan that was finalized before unblinded outcome data were available for analysis?
是否依事前訂定（取得未盲化資料前定版）的分析計畫分析？
- 回答：資訊不足（No information — 原文未提供足以判斷的資訊）
- 原文引述：The study protocol was approved by the Medical Ethics Committee of Dongfang Hospital (No. JDF-IRB-2019035104) and registered in the Chinese Clinical Trial Registry (No. ChiCTR1900025713).試驗計畫經東方醫院醫學倫理委員會核准，並於中國臨床試驗註冊中心登錄（ChiCTR1900025713）。
- 理由：試驗在收案前（2019 年）已登錄，文中主要結局（MoCA-BJ 與腎陽虛證候量表變化）明確，但未提及事前定案的統計分析計畫，也無法從文中確認登錄內容（例如原定分析族群是 ITT 還是 PPS）是否與報告一致，故給 NI。
5.2 Is the numerical result being assessed likely to have been selected, on the basis of the results, from multiple eligible outcome measurements (e.g. scales, definitions, time points) within the outcome domain?
此數值結果是否可能依結果，從多個量表／定義／時間點中選出？
- 回答：可能否（Probably no — 綜合判斷後傾向「否」）
- 原文引述：The primary outcomes were changes in global cognitive function and CM syndrome severity from baseline to week 12. Global cognition was assessed by the MoCA-BJ主要結局為整體認知功能與中醫證候嚴重度自基線到第 12 週的變化，整體認知以 MoCA-BJ 評估。
- 理由：報告的結局就是事先宣告的主要結局（MoCA-BJ 總分、第 12 週），量表、時間點單一且與方法段一致；各子項與 MMSE 等也一併報告（含不顯著者），看不出從多個測量中挑選的跡象。
5.3 Is the numerical result being assessed likely to have been selected, on the basis of the results, from multiple eligible analyses of the data?
此數值結果是否可能依結果，從多種分析中選出？
- 回答：可能否（Probably no — 綜合判斷後傾向「否」）
- 原文引述：The primary outcome was analyzed by comparing the mean or median changes between groups, with 95% confidence intervals excluding zero indicating statistical significance.主要結局以比較兩組平均或中位數變化量進行分析，95% 信賴區間不含 0 即視為有統計顯著。
- 理由：主要分析方法（變化量組間比較）事先於方法段說明，報告結果與之相符；雖只呈現 PPS、未見 ITT，但未見同時做了多種分析再擇優報告的證據，故給 PN。
